梅毒侵入人体后经过2-3周潜伏期(称第一潜伏期)，即发生皮肤损害(典型损害为硬下疳)这是一期梅毒。发生皮肤损害后机体产生抗体，从兔实验性梅毒的研究证明，梅毒初期的组织学特征是单核细胞侵润在感染的第6天，即有淋巴细胞浸润，13天达高峰随之巨噬细胞出现，病灶中浸润的淋巴细胞以T细胞为主，此时梅毒螺旋体见于硬下疳中的上皮细胞间隙中，以及位于上皮细胞的内陷或吞噬体内，或成纤维细胞浆细胞、小的毛细血管内皮细胞之间及淋巴管和局部淋巴结中。

    一期梅毒的鉴别，本病易误诊为生殖器疱疹、下疳样脓皮症、软下疳、结核性溃疡等等。

    ①生殖器疱疹：初起为微凸红斑1、2日后形成簇集性小水疱疹，自觉痒痛不硬，1-2周后可消退，但易复发组织培养为单纯疱疹病毒，Tzank涂片检查阳性。PCR检测疱疹病毒DNA为阳性

    ②下疳样脓皮症：病原菌为金黄葡萄球菌或链球菌皮损形态与硬下疳类似，但无典型软骨样硬度，周围无暗红色浸润无不洁性交史，梅毒螺旋体检查阴性。附近淋巴结可肿大但皮损愈后即消退。

    ③软下疳：亦为性病之一有性接触史，由杜克雷(Duery)嗜血杆菌引起。潜伏期短(3-4日)发病急，炎症显著，疼痛性质柔软，皮损常多发，表面有脓性分泌物可检见杜克雷嗜血杆菌，梅毒血清试验阴性。

    ④结核性溃疡：亦多见于阴茎龟头。皮损亦为单发孤立浅在性园形溃疡，表面常有结痂自觉症状轻微，可检见结核杆菌。常伴有内脏结核

    ⑤白塞氏(Behcet)病：可在外阴部发生溃疡女性亦可见于阴道，子宫颈。溃疡较深有轻微瘙痒，损害无硬下疳特征，常继发口腔溃疡眼损害(虹膜睫状体炎，前房积脓等)，小腿结节性红斑及游走性关节炎等梅毒血清反应阴性。

    ⑥急性女阴溃疡：下疳型者类似硬下疳但不硬，炎症显著，疼痛分泌物中可查见粗大杆菌。

    ⑦固定疹：可性见于阴茎包皮内叶冠状沟等处，为鲜红色红斑，可形成浅在性糜烂自觉痒，不痛，无硬下疳特征有服药史，梅毒血清反应阴性。